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1 Identificadas las reacciones adversas de dipiridamol monoterapia 2 Identificadas las reacciones adversas del ácido acetilsalicílico en monoterapia * Estas reacciones adversas no se informaron en los ensayos clínicos, por lo tanto, una frecuencia no pudo ser calculado. Descripción de los efectos secundarios seleccionados Las reacciones adversas graves más importantes asociados con Asasantin Retard sangraban eventos. Se evaluaron los datos de ensayos PTU-2 y profeso para eventos incluyendo hemorragia grave hemorragia. Sangrado eventos clasificados como de cualquier sangrado, hemorragia grave, hemorragia intracraneal y hemorragia gastrointestinal: En el ESPS-2 ensayo controlado, 1650 pacientes fueron tratados en el grupo de Asasantin (100%) y 1.649 en el grupo de placebo (100%). La duración media del tratamiento fue de 1,4 años. La incidencia global de hemorragia fue del 8,7% en el grupo Asasantin y el 4,5% en el grupo placebo. La incidencia de hemorragias graves fue de 1,6% y 0,4%, respectivamente. La incidencia de hemorragia intracraneal fue 0,6% y 0,4%, respectivamente, mientras que la incidencia de sangrado gastrointestinal era 4,3% y 2,6%, respectivamente. En el ensayo PRoFESS, un total de 10.055 pacientes fueron tratados en el grupo Asasantin (100%). La duración media del tratamiento fue de 1,9 años. La incidencia global de hemorragia fue del 5,3%. La incidencia de hemorragias graves fue del 3,3%. La incidencia de hemorragia intracraneal fue 1,2% (incluyendo sangrado intraocular (0,2%)), mientras que la incidencia de sangrado gastrointestinal fue 1,9%. La notificación de sospechas de reacciones adversas Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales sanitarios para reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través del Esquema Yellow Card en: www. mhra. gov. uk/yellowcard Debido a la relación de dosis de dipiridamol a la aspirina, la sobredosis es probable que sea dominado por los signos y síntomas de sobredosis de dipiridamol. Debido al bajo número de observaciones, experiencia con sobredosis de dipiridamol es limitado. Los síntomas como una sensación de calor, sofocos, sudoración, pulso acelerado, inquietud, sensación de debilidad, mareos, molestias de angina se puede esperar. podría observarse una caída en la presión arterial y taquicardia. intoxicación por salicilato se asocia generalmente con las concentraciones plasmáticas & gt; 350 mg / L (2,5 mmol / L). La mayoría de las muertes de adultos se producen en los pacientes cuyas concentraciones exceder los 700 mg / l (5,1 mmol / L). Las dosis únicas de menos de 100 mg / kg es probable que causen intoxicación grave. Los síntomas de sobredosis de salicilato comúnmente incluyen vómitos, deshidratación, tinnitus, vértigo, sordera, sudoración, extremidades calientes con pulsos de delimitación, aumento de la frecuencia respiratoria y la hiperventilación. Cierto grado de alteración ácido-base está presente en la mayoría de los casos. Una alcalosis metabólica y la acidosis respiratoria se mezcla con pH arterial normal o alta (normal o reducida concentración de iones de hidrógeno) es habitual en adultos y niños mayores de cuatro años. En los niños de cuatro años o menos, una acidosis metabólica dominante con pH arterial baja (elevada concentración de iones hidrógeno) es común. Acidosis puede aumentar la transferencia de salicilato través de la barrera hematoencefálica. características poco comunes de envenenamiento incluyen salicilato de hematemesis, hipertermia, hipoglucemia, hipocalemia, trombocitopenia, aumento del INR / PTR, coagulación intravascular, insuficiencia renal y edema pulmonar no cardiaca. funciones del sistema nervioso central incluyendo confusión, desorientación, coma y convulsiones son menos comunes en los adultos que en los niños. Mareos y acúfenos pueden, sobre todo en pacientes de edad avanzada, ser síntomas de sobredosis. La administración de derivados de la xantina (por ejemplo, aminofilina) puede revertir los efectos hemodinámicos de la sobredosis de dipiridamol. Debido a su amplia distribución a los tejidos y su eliminación predominantemente hepática, dipiridamol no es probable que sea accesible a los procedimientos de extracción mejoradas. En el caso de intoxicación por salicilato de carbón activado se debe dar a los adultos que se presentan dentro de una hora de la ingestión de más de 250 mg / kg. La concentración de salicilato de plasma debe ser medida, aunque la gravedad de la intoxicación no puede determinarse a partir de este solo y las características clínicas y bioquímicas debe tenerse en cuenta. Eliminación se incrementa por la alcalinización urinaria, que se logra por la administración de bicarbonato de sodio 1,26%. El pH de la orina debe ser monitoreada. acidosis metabólica correcta con bicarbonato de sodio 8,4% por vía intravenosa (primer cheque de suero de potasio). La diuresis forzada no se debe utilizar ya que no aumenta la excreción de salicilato y puede causar edema pulmonar. La hemodiálisis es el tratamiento de elección para la intoxicación grave y debe ser considerada en pacientes con concentraciones de salicilato de plasma & gt; 700 mg / L (5,1 mmol / L), o concentraciones más bajas asociadas con características clínicas o metabólicas graves. Los pacientes menores de diez años o mayores de 70 tienen mayor riesgo de toxicidad por salicilato y pueden requerir de diálisis en una fase anterior. 5. Propiedades farmacológicas 5.1 Propiedades farmacodinámicas La acción antitrombótica del ácido acetilsalicílico (aspirina) / combinación de dipiridamol se basa en los diferentes mecanismos bioquímicos implicados. El ácido acetilsalicílico (aspirina) inactiva irreversiblemente la enzima ciclooxigenasa en las plaquetas, evitando así la producción de tromboxano A2, un potente inductor de la agregación plaquetaria y la vasoconstricción. El dipiridamol inhibe la absorción de la adenosina en los eritrocitos, plaquetas y células endoteliales in vitro e in vivo; las cantidades de inhibición a aproximadamente 80% como máximo y se produce dependiente de la dosis a concentraciones terapéuticas (0,5 a 2 mcg / ml). En consecuencia, hay una mayor concentración de adenosina localmente para actuar sobre la plaqueta A2-receptor, la estimulación de las plaquetas de la adenilato ciclasa, lo que aumenta los niveles de cAMP de plaquetas. Por lo tanto, la agregación de plaquetas en respuesta a diversos estímulos, tales como factor activador de plaquetas (PAF), colágeno y difosfato de adenosina (ADP) es inhibida. la agregación plaquetaria reducida reduce el consumo de plaquetas hacia niveles normales. Además, la adenosina tiene un efecto vasodilatador y este es uno de los mecanismos por los que el dipiridamol produce vasodilatación. El dipiridamol también se ha demostrado en pacientes con ictus para reducir la densidad de proteínas de superficie protrombóticos (PAR-1: receptor de la trombina en las plaquetas), así como para reducir los niveles de proteína C reactiva (CRP) y factor von Willebrand (vWF). En las investigaciones in vitro han demostrado que el dipiridamol inhibe selectivamente citoquinas inflamatorias (MCP-1 y MMP-9) que surgen de la interacción de las plaquetas y monocitos. El dipiridamol inhibe la fosfodiesterasa (PDE) en diversos tejidos. Mientras que la inhibición de la cAMP-PDE es débil, los niveles terapéuticos de dipiridamol inhiben cGMP-PDE, aumentando de ese modo el aumento de cGMP producida por EDRF (factor relajante derivado del endotelio, identificado como óxido nítrico (NO)). El dipiridamol aumenta la liberación de t-PA a partir de células endoteliales microvasculares y se demostró que amplificar las propiedades antitrombóticas de las células endoteliales en la formación de trombos en la matriz subendotelial adyacente de una manera dependiente de la dosis. El dipiridamol es un eliminador de radicales potente para oxi - y radicales peróxido. El dipiridamol también estimula la biosíntesis y la liberación de prostaciclina por el endotelio y reduce la trombogenicidad de estructuras subendoteliales mediante el aumento de la concentración del mediador protector 13-HODE (ácido 13-hydroxyoctadecadienic). Mientras que el ácido acetilsalicílico (aspirina) sólo inhibe la agregación plaquetaria, dipiridamol además inhibe la activación de plaquetas y adherencia. Por lo tanto, se puede esperar un beneficio adicional de la combinación de ambos fármacos Asasantin Retard® se estudió en un estudio doble ciego, controlado con placebo, estudio de 24 meses (E uropea S Troke PREVENCIÓN S tudy 2. ESPS2) en la que 6602 pacientes tuvieron un ictus isquémico o ataque isquémico transitorio (AIT) en los tres meses antes de la entrada. Los pacientes fueron asignados al azar a uno de cuatro grupos de tratamiento: Asasantin Retard (ASA / dipiridamol de liberación prolongada) 25 mg / 200 mg; dipiridamol de liberación prolongada (ER-DP) 200 mg solos; ASA 25 mg solo; o placebo. Los pacientes recibieron una cápsula dos veces al día (mañana y tarde). Las evaluaciones de eficacia incluyeron análisis de accidente cerebrovascular (fatal o no fatal) y la muerte (por cualquier causa) como se confirma por un grupo de evaluación de la morbilidad y mortalidad cegado. En la PTU-2 Asasantin Retard reduce el riesgo de accidente cerebrovascular en un 23,1% en comparación con AAS 50 mg / día solo (p = 0,006) y redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 24,7% en comparación con dipiridamol de liberación prolongada de 400 mg / día solo (p = 0,002). Asasantin Retard reduce el riesgo de ictus en un 37% en comparación con el placebo (p & lt; 0,001). Los resultados de los PTU-2 estudio son compatibles con el E uropea / S Australasian estudio Troke PREVENCIÓN en I eversible que schaemia T rial (ESPRIT) [112], que estudió un tratamiento combinado de diypridamole 400 mg al día (83% de los pacientes tratados con la formulación de dipiridamol de liberación prolongada) y ASA 30-325 mg al día. Un total de 2739 pacientes después del accidente cerebrovascular isquémico de origen arterial se inscribieron en el ASA-sola (n = 1.376) y la combinación de AAS y dipiridamol (n = 1363) brazo. El evento de resultado primario fue la combinación de muerte por todas las causas vasculares, ictus no mortal, infarto de miocardio no fatal (IM), o las complicaciones hemorrágicas. Los pacientes en el grupo de AAS y dipiridamol mostraron una reducción del 20% de riesgo (p & lt; 0,05) para el punto final primario compuesto en comparación con los del grupo de AAS solo (12,7% vs. 15,7%; hazard ratio [HR] 0,80; IC del 95%: 0,66 -0.98). El PRoFESS (PR Eventi en régimen F o E evitando ffectively S egundo S trokes) estudio fue un grupo aleatorizado, paralelo, internacional, doble ciego, con doble simulación, activo y placebo controlado, estudio factorial 2x2 para comparar Asasantin con clopidogrel, y telmisartán con un placebo en la prevención del ictus en pacientes que habían experimentado previamente un ictus isquémico de origen cardioembólico. Un total de 20.332 pacientes fueron asignados aleatoriamente a Asasantin (n = 10.181) o clopidogrel (n = 10,151), ambos administrados en un fondo de tratamiento estándar. El criterio de valoración principal fue el tiempo hasta la primera recurrencia de ACV de cualquier tipo. La incidencia de la variable principal de valoración fue similar en ambos grupos de tratamiento (9,0% vs. 8,8 por Asasantin% para clopidogrel; HR 1,01, IC del 95% 0,92 a 1,11). No se detectaron diferencias significativas entre los grupos Asasantin y tratamiento de clopidogrel durante varios otros criterios de valoración importantes pre-especificados, incluyendo la combinación de ictus recurrente, infarto de miocardio o muerte por causas vasculares (13,1% en ambos grupos de tratamiento; recursos humanos 0.99, 95% CI 0,92-1,07) y la combinación de ictus recurrente o evento hemorrágico importante (11,7% vs. 11,4 por Asasantin% para clopidogrel; HR 1,03, IC del 95%: 0,95 a 1,11). Los resultados neurológicos funcionales 3 meses de post accidente cerebrovascular recurrente se evaluó mediante la escala de Rankin modificada (MRS) y no hubo diferencias significativas en la distribución de la RMS entre Asasantin y clopidogrel se observó (p = 0,3073 mediante la prueba de Cochran-Armitage para la tendencia lineal). Más pacientes asignados al azar a ASA + ER-DP (4,1%) que con clopidogrel (3,6%) experimentaron un evento hemorrágico importante (HR = 1,15; IC del 95%: 1,00 a 1,32; p = 0,0571). La diferencia entre los grupos de tratamiento se debió principalmente a la mayor incidencia de vida no corre peligro grandes eventos hemorrágicos en el grupo ASA + ER-DP (2,9%) que en el grupo de clopidogrel (2,5%), mientras que la incidencia de amenaza para la vida eventos hemorrágicos fueron similares en ambos grupos (128 pacientes en comparación con 116 pacientes). La incidencia global de hemorragia intracraneal fue mayor en el grupo ASA + ER-DP (1,4%) que en el grupo de clopidogrel (1,0%) que resulta en una HR de 1,42 (95% CI 1,11, 1,83) con un valor de p de 0,0062 . La diferencia entre los grupos de tratamiento se debió principalmente a la mayor incidencia de ictus hemorrágicos en el grupo ASA + ER-DP (0,9% vs. 0,5% clopidogrel). 5.2 Propiedades farmacocinéticas No hay ninguna interacción farmacocinética de destacar entre las pastillas de liberación prolongada de dipiridamol y ácido acetilsalicílico (aspirina). Por lo tanto la farmacocinética de Asasantin Retard es reflejada por la farmacocinética de los componentes individuales. (La mayoría de los datos farmacocinéticos se refieren a voluntarios sanos.) Con dipiridamol, hay linealidad de dosis para todas las dosis usadas en la terapia. Para el tratamiento de dipiridamol las cápsulas de liberación modificada a largo plazo, formuladas en forma de gránulos fueron desarrollados. La solubilidad dependiente del pH de dipiridamol que impide la disolución en las partes más bajas del tracto gastro-intestinal (donde preparaciones de liberación sostenida todavía deben liberar el principio activo) fue superado por combinación con ácido tartárico. Retraso se consigue mediante una membrana de difusión, que se pulveriza sobre los gránulos. Varios estudios cinéticos en estado estacionario demostraron, que todos los parámetros farmacocinéticos que son apropiados para caracterizar las propiedades farmacocinéticas de las preparaciones de liberación modificada son o equivalente o algo mejorada con b. i.d. modificado dipiridamol cápsulas de liberación dada comparación con los comprimidos dipiridamol t. d.s./q. d.s administrada. La biodisponibilidad es ligeramente mayor, las concentraciones máximas son similares, las concentraciones mínimas son considerablemente más altos y la fluctuación de pico de canal se reduce. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 70%. Como primera pase elimina aprox. 1/3 de la dosis administrada, cerca de completar la absorción de dipiridamol después de la administración de ácido acetilsalicílico (aspirina) cápsulas de liberación modificada puede ser asumida. Las concentraciones plasmáticas máximas de dipiridamol después de una dosis diaria de 400 mg de ácido acetilsalicílico (aspirina) (200 mg dados como b. i.d) se alcanzan aproximadamente 2 - 3 horas de la administración. No hay ningún efecto relevante de los alimentos sobre la farmacocinética de dipiridamol en ácido acetilsalicílico (aspirina) cápsulas de liberación modificada. Debido a su alta lipofilicidad, log P 3,92 (n-octanol / 0,1 N, NaOH), dipiridamol distribuye a muchos órganos. En los animales, el dipiridamol se distribuye preferentemente en el hígado, a continuación, a los pulmones, los riñones, el bazo y el corazón. Aunque, la distribución preferida de dipiridamol no se ha establecido en los seres humanos, su principal presencia en el hígado humano, riñón y corazón después de la administración oral se ha informado ampliamente. El volumen aparente de distribución del compartimiento central (Vc) es de aproximadamente 5 l (similar al volumen de plasma). El volumen aparente de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 100 l, lo que refleja la distribución a los distintos compartimentos. El fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica en un grado significativo. La unión a proteínas del dipiridamol es de aproximadamente 97-99%, principalmente se une a la alfa-1 glicoproteína ácida y albúmina. En virtud de la presencia de BCPR, un transportador de la captación del fármaco activo en la placenta humana, dipiridamol podría ser transferido en la dirección fetal. Metabolismo de dipiridamol se produce en el hígado. El dipiridamol se metaboliza principalmente por conjugación con el ácido glucurónico para formar principalmente un monoglucurónido y sólo pequeñas cantidades de diglucurónido. En el plasma alrededor del 80% de la cantidad total está presente como compuesto de origen, y el 20% de la cantidad total como monoglucurónido. La actividad farmacodinámica de glucurónidos dipiridamol es considerablemente menor que la de dipiridamol. La vida media dominante con la administración oral es de aproximadamente 40 minutos, ya que es el caso de la administración i. v. administración. La excreción renal de compuesto original es insignificante (& lt; 0,5%). La excreción urinaria del metabolito glucurónido es bajo (5%), los metabolitos son en su mayoría (aproximadamente 95%) excretados a través de la bilis en las heces, con alguna evidencia de recirculación enterohepática. El aclaramiento total es de aproximadamente 250 ml / min y el tiempo medio de residencia es de aproximadamente 11 horas (resultantes de una MRT intrínseca de aproximadamente 6,4 h y un tiempo medio de absorción de 4,6 h). Al igual que con la administración i. v. la administración se observó una eliminación terminal prolongada vida media de aproximadamente 13 horas. Esta fase de eliminación terminal es de importancia relativamente menor en que representa una pequeña proporción de la AUC total de, como lo demuestra el hecho de que el estado de equilibrio se alcanza el plazo de 2 días con b. i.d. regímenes de cápsulas de liberación modificada. No hay acumulación significativa del fármaco con dosis repetidas. La cinética en ancianos Las concentraciones plasmáticas dipiridamol (determinado como AUC) en sujetos de edad avanzada (& gt; 65 años) fueron aproximadamente 50% más alto para el tratamiento de la tableta y aproximadamente un 30% superior a la ingesta de Asasantin Retard modificados cápsulas de liberación que en jóvenes (& lt; 55 años) sujetos. La diferencia es causada principalmente por el aclaramiento reducida; absorción parece ser similar. Se observaron aumentos similares en las concentraciones plasmáticas en los pacientes de edad avanzada en el estudio ESPS2 para PERSANTIN® cápsulas de liberación modificada, así como para Asasantin Retard. La cinética en pacientes con insuficiencia renal Desde la excreción renal es muy baja (5%), no hay cambio en la farmacocinética es de esperar en casos de insuficiencia renal. En el ensayo ESPS2, en pacientes con depuración de creatinina que varían de aproximadamente 15 ml / min a & gt; 100 ml / min, no se observaron cambios en la farmacocinética de dipiridamol o su metabolito glucurónido si los datos se corrigieron por las diferencias en la edad. La cinética en pacientes con insuficiencia hepática Los pacientes con insuficiencia hepática no muestran ningún cambio en las concentraciones plasmáticas de dipiridamol, pero un aumento de glucurónidos (farmacodinámicamente bajos activos). Se sugiere para dosificar dipiridamol sin restricción, siempre y cuando no hay evidencia clínica de insuficiencia hepática. El ácido acetilsalicílico (aspirina) Después de ácido acetilsalicílico administración oral (aspirina) se absorbe rápida y completamente en el estómago y el intestino. Aproximadamente el 30% de la dosis de ácido acetilsalicílico (aspirina) se hidroliza presystemically al ácido salicílico. Las concentraciones máximas en plasma después de una dosis diaria de 50 mg de ácido acetilsalicílico de Asasantin Retard (dados como 25 mg dos veces al día) se alcanzan después de 30 minutos de cada dosis, y la concentración máxima en plasma en estado estacionario ascendió a aproximadamente 360 ng / ml para el ácido acetilsalicílico ( aspirina); Las concentraciones plasmáticas máximas de ácido salicílico se alcanzan después de 60-90 minutos y ascienden aproximadamente a 1.100 ng / ml. No hay ningún efecto relevante de los alimentos sobre la farmacodinamia del ácido acetilsalicílico en Asasantin Retard. El ácido acetilsalicílico (aspirina) se convierte rápidamente a salicilato pero es la forma predominante del fármaco en el plasma durante los primeros 20 minutos después de la administración oral. El ácido acetilsalicílico (aspirina) Las concentraciones en plasma disminuyen rápidamente con una vida media de aprox. 15 minutos. Su principal metabolito, el ácido salicílico, es altamente ligada a las proteínas plasmáticas, y su unión es dependiente de la concentración (no lineal). A bajas concentraciones (& lt; 100 mg / ml), aproximadamente 90% de ácido salicílico se une a la albúmina. Los salicilatos se encuentran ampliamente distribuidas a todos los tejidos y fluidos en el cuerpo, incluyendo el sistema nervioso central, la leche materna, y los tejidos fetales. El ácido acetilsalicílico (aspirina) se metaboliza rápidamente por esterasas no específicas a ácido salicílico. El ácido salicílico se metaboliza a ácido salicilúrico, glucurónido fenólico salicílico, salicílico glucurónido acilo, y en un grado menor para gentísico y ácido gentisuric. La formación de los principales metabolitos del ácido salicilúrico y glucurónido fenólico salicílico es fácilmente saturado y sigue una cinética de Michaelis-Menten; las otras rutas metabólicas son procesos de primer orden. El ácido acetilsalicílico (aspirina) tiene una vida media de eliminación de eliminación de 15-20 minutos en plasma; el principal metabolito ácido salicílico tiene una vida media de eliminación de 2-3 horas a dosis bajas (por ejemplo, 325 mg), que puede elevarse a 30 horas a dosis más altas debido a la no linealidad en el metabolismo y unión a proteínas plasmáticas. Más de 90% de ácido acetilsalicílico (aspirina) se excreta en forma de metabolitos a través de los riñones. La fracción de ácido salicílico excreta inalterada en la orina aumenta al aumentar la dosis y el aclaramiento renal del salicilato totales también se incrementa al aumentar el pH urinario. La cinética en pacientes con insuficiencia renal La disfunción renal: ácido acetilsalicílico (aspirina) debe ser evitada en pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular inferior a 10 ml / min). Un aumento en las concentraciones plasmáticas totales y en la fracción libre de ácido salicílico ha sido reportado. La cinética en pacientes con insuficiencia hepática Disfunción hepática: El ácido acetilsalicílico debe ser evitada en pacientes con insuficiencia hepática grave. Un aumento en la fracción libre de ácido salicílico se ha informado. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad El dipiridamol y aspirina por separado se han investigado extensamente en modelos animales y no hay resultados clínicamente significativos se han observado a dosis equivalentes a dosis terapéuticas en seres humanos. evaluaciones toxicocinéticos no se incluyeron en estos estudios. Los estudios con la combinación de fármacos dipiridamol / aspirina en una proporción de 1: 4 aditivo revelado, pero no hay efectos tóxicos potenciadora. Un estudio de dosis única en ratas utilizando dipiridamol / aspirina en una proporción de 1: 0.125 dio resultados comparables a los estudios con la combinación 1: 4. Los estudios de fertilidad solamente se realizaron con los componentes individuales. No se observó ninguna alteración de la fertilidad con dipiridamol. El ácido acetilsalicílico puede inhibir la ovulación en ratas. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes
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